Eine Gruppe von Elite-Kämpfern aus den unterschiedlichsten Teilen der Welt landet auf unerklärliche Weise auf einem fremden Planeten. Schon bald ahnen sie warum: Sie wurden geholt, um Teil eines mörderischen Spiels zu werden, in dem sie als Beute ausgesetzt sind. Und die Jäger sind die Predators. Royce (Adrien Brody) führt die skrupellose Gruppe an, die mit Ausnahme des Arztes Edwin (Topher Grace) aus menschlichen Predators besteht: Söldner, japanische Yakuza, Schwerverbrecher und Mitglieder des Todesschwadrons. Doch die Jäger werden nun selbst gejagt und systematisch eliminiert - von einer neuen Rasse Predators! PREDATORS, ein neues Kapitel in der legendären Predator Reihe, entstand unter der kreativen Leitung von Robert Rodriguez. In weiteren Rollen sind Laurence Fishburne und Danny Trejo zu sehen.
Der Film handelt in erster Linie von einem Söldner namens Royce, der von einer außerirdischen Spezies, genannt Predators, entführt wird. Royce wird dann von den Predators auf einem fremden Planeten, welcher ihnen als eine Art Spielplatz dient, zusammen mit sieben weiteren Menschen ausgesetzt. Die Gruppe besteht aus einer "bunten Mischung" eiskalter Killer die sich aus Söldnern und Sträflingen zusammensetzt. Die einzige Ausnahme bildet hierbei ein in Ungnade gefallener Physiker. Royce führt die Gruppe dieser Elitekrieger nur mit Widerwillen an als sie herausfinden, dass sie auf dem Planeten zusammengeführt wurden, um als Jagdopfer für eine neue Generation von Predators zu dienen. Während sie um das nackte Überleben kämpfen treffen sie auf einen amerikanischen U.S. Navy Seal der als Noland bekannt ist. Noland wurde aber, wie sich herausstellt, schon ein paar Jahre zuvor auf den Planeten gebracht, um ebenfalls als Jagdopfer zu dienen. Er hat es aber geschafft sich vor den Predators während dieser Zeit in einer Höhle zu verstecken. Noland enthüllt der neu angekommen Gruppe dann, dass die Predators auf diesem Planeten Jagd auf Menschen machen und dies schon über längere Jahre hinweg.

Die Überlebenden unter den Menschen machen die verblüffende Entdeckung, dass der "Original"-Predator einer neuen weiterentwickelten Predator Spezies zum Opfer gefallen ist. Diese will der beste Jäger und der ultimative Predator werden. Somit erschuf KNB nicht nur den "klassischen" Predator, wie er liebevoll genannt wurde, sondern drei neue Super Predators - den Hundeführer, den Falkner und Mr. Black. Sie repräsentieren wuchtigere, größere und tödlichere Versionen der Spezies, die man aus den Vorgängerfilmen kennt. Darüber hinaus wurden andere Kreaturen entworfen, die die Mythologie der Predators erweitern, darunter der Predator Jagdfalke und die Jagdhunde der Predators.